头孢菌素又称先锋霉素，是一类广谱半合成抗生素，第一个头孢菌素在20世纪60年代问世，目前上市品种已达60余种。产量占世界上抗生素产量的60%以上。头孢菌素与青霉素相比具有抗菌谱较广，耐青霉素酶，疗效高、毒性低，过敏反应少等优点，在抗感染治疗中占有十分重要的地位。头孢菌素已从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。需要指出的是，代的划分主要是根据产品问世年代的先后和药理性能的不同。这种分类并不表示第四代产品就比三代产品好，一、二代产品就属于淘汰产品，而是各有不同用途。
    1、头孢菌素主要品种  
    从1964年礼莱公司上市第一个头孢菌素头孢噻吩以来，到目前为止，已上市品种达60余种。头孢菌素类已出现第一至第三代产品，第二代产品引入了肟基,提高了对β-内酰胺酶的稳定性。第三代头孢类提高了抗绿脓杆菌的活性，延长了半衰期，减轻了对肾的毒性。近年又出现了第四代头孢菌素。
    第一代产品常用的有头孢氨苄(原称先锋4号)、头孢唑啉(原称先锋5号)和头孢拉定(原称先锋6号)。它们对革兰阳性菌具有良好的抗菌作用，对革兰阴性菌的作用稍差。头孢氨苄的抗菌作用稍弱，一般口服。用以治疗敏感菌引起的呼吸道、尿路及皮肤软组织感染。  
    头孢唑啉是注射剂，它的抗菌作用比头孢氨苄强，头孢拉定既有静脉点滴，也可口服，使用方便。头孢唑啉和头孢拉定的适应症与头孢氨苄基本相同。  
    第二代产品常用的有头孢呋辛(西力欣)、头孢西丁(美福仙)等。第二代头孢的抗菌谱比一代头孢广些，对革兰阳性菌的作用与一代头孢大致相当，而对革兰阴性菌的抗菌范围比一代头孢广，抗菌作用也强。比起一代头孢来，对肝肾的毒性也小些。根据这些特点，二代头孢多用在病原菌不太明确，不能肯定是革兰阳性菌还是革兰阴性菌，或者属于混合感染情况。  
    第三代产品常用的有头孢噻肟钠(凯福隆)、头孢哌酮钠(先锋必)、头孢他啶(复达欣)、头孢曲松(罗氏芬)等。口服的有头孢布烯(先力腾)、头孢克肟(世福素)等。三代头孢主要是对革兰阴性菌有很强的杀菌用。有的品种对绿脓杆菌等抵抗力很强的细菌也有强大的杀菌力，但对革兰阳性菌的作用却不如一、二代头孢。  
    第四代产品第四代头孢菌素是近年来开始应用于国外临床的新一代头孢菌素，与第三代头孢菌素相比，抗菌谱更广，抗菌活性更强，对细菌产生的β-内酰胺酶更稳定。目前尚未开始在国内应用，但估计很快就会应用于国内临床。第四代头孢菌素有头孢派姆(cefepime,CFP)即Maxisime、头孢克列定(cefaclidine)、头孢匹罗(cefpirome)及E1077等。  
    目前经国家批准临床应用的头孢类抗生素制剂品种有22种，其中只有8种我国可以生产原料药，但生产规模远不能满足制剂的需求，市场缺口较大，第三代头孢菌素仍需进口原料药分装制剂或直接进口制剂满足临床需求。
    2、全球头孢菌素类抗生素中间体的生产现状  
    头孢菌素基本结构均为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，具有β-内酰胺特征。头孢类抗生素又可分为以7-ADCA为母核和以7-ACA为母核的两大系列。前一系列为青霉素的深加工产品，其生产流程为青霉素工业盐――7-ADCA――半合成头孢菌素，主要产品有：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克罗、头孢他美脂等十几个品种；后一系列为头孢菌素的系列产品，其生产流程为头孢菌素C(锌盐或钠盐)――7-ACA――半合成头孢菌素，主要产品有头孢唑啉、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他定、头孢噻肟、头孢呋辛脂、头孢地嗪等几十个品种。7-ADCA与7-ACA均被列入国家急需发展的重点医药中间体之中。  
    (1)国际、国内7-ADCA的生产情况  
    7-ADCA是一种重要的头孢类抗菌素半合成的中间体，在医药工业上用于合成头孢氨苄、头孢拉定和头孢羟氨苄等药物，这些药物都是市场用量较大的抗生素。由于这些药物的用量越来越大，而国内7-ADCA的合成技术尚不十分成熟，产量还很低，在产量和质量上无法满足国内的市场需求。  
     据了解，现在生产头孢氨苄的企业有华北制药(相关,行情)集团、山东新华制药(相关,行情)集团、东北制药厂、哈尔滨制药厂、上海第四制药厂、广东制药厂、江西景明制药集团；生产头孢拉定的企业有山东新华制药集团、上海第四制药厂；生产头孢羟氨苄的企业有山东新华制药集团、石家庄第一制药厂、上海第四制药厂、广东制药厂。估计全年7-ADCA的总需求量在550t左右，我国仅有河南、广东、浙江、黑龙江几个厂家生产7-ADCA，总产量约200t/a，而进口的数量比这要大得多。因此，7-ADCA的生产和应用存在很大的发展空间。  
    由于以7-ADCA合成的这几种药品具有抗菌谱广，毒副作用小，无过敏反应及可以口服等特点，其应用甚广。在口服头孢菌素类抗生素中，头孢氨苄在临床上应用最广，头孢拉定的抗菌作用同头孢氨苄大体相同，头孢羟氨苄比头孢氨苄稍强。据最新统计资料显示，在全国十大城市医院用药中，头孢氨苄的使用量排在头孢类抗生素用药的前三名。  
    (2)国际、国内头孢菌素及7-ACA的生产情况  
    全世界头孢菌素市场仍由早先开发的几家公司所控制，奥地利的Biochemie和意大利的Antibioticos是目前头孢菌素的主要生产公司，供应7-ACA世界需要量的1/2以上。7-ACA的产量决定于头孢菌素C的产量，80年代世界头孢菌素的年增长速度为30%，7-ACA的年均增长速度为25%。进入90年代后，7-ACA与头孢菌素原料药的年均增长速度保持在10%左右，预计这种速度可保持到到2005年左右。7-ACA与头孢菌素原料药的产量也将从目前的2000吨左右上升到3100吨。  
    鲁抗医药(相关,行情)是国内第一家形成头孢菌素C及7-ACA产业化生产能力的公司，目前已形成年产头孢菌素C245吨，7-ACA120吨的生产能力。其他规模较大的公司还有石药集团等、哈药集团(相关,行情)、齐鲁安替比奥等则是通过外购中间体7-ACA来合成头孢菌素原料药。随着国内7-ACA生产技术及半合成工艺技术的提高，中间体生产商将倾向于自我消化，形成完整的生产链，以提高产品的利润水平。  
    据估计，1999年7-ACA的国内需求量在500吨左右，国内原料药的的产量远不能满足制剂生产的需要，市场缺口在50%以上，头孢呋辛脂、头孢他美脂、头孢地嗪等原料药的生产国内还是空白。
    3、全球头孢菌素类抗生素原料药及其制剂的生产现状及发展趋势  
    β-内酰胺类抗生素是临床使用最多、应用最广、品种最全、疗效最好和评价最高的一类抗生素，在抗感染药品中占据重要地位。从1986年至1992年间，世界销售额从73.8亿美元增加到144.4亿美元，年均增幅10.63%，占全球抗生素总销售的58.7%至78.3%。其中青霉素系列产品销售约占30%；头孢菌素系列产品约占70%。年均增幅分别为9.65%和15.4%。但1995年以后，无论是青霉素类还是头孢类销售均呈不同程度下跌，青霉素类1996年至1999年年均降幅为3.47%；头孢类年均降低13.78%，市场竞争激烈，价格猛跌，市场销售萎缩。  
    目前，国外制药公司的主要竞争策略有两点：一是进行一体化生产、既生产青霉素和头孢菌素原料药，又生产中间体及其半合成衍生物，实践证明这足最具有弹性和竞争力的。  
    吉斯特、Antibioticos、施贵宝和史克必成等公司都是朝着一体化生产方向发展，这些公司有很好的技术优势，因此生产成本极有希望与中国和印度的产品展开竞争、其次是通过合资企业等参股方式在全球扩张也相当普遍，它们通过与亚太和拉美国家的企业合资建厂得以顺利进入当地的医药市场。
    3、我国头孢菌素类抗生素原料药及其制剂的生产现状与发展趋势起步低、发展快  
    我国头孢菌素类抗生素开发生产起步较晚，但发展迅速，从1991年以来，产量每年几乎翻一番。1999年，已能生产各种头孢原料药600吨左右、针剂12.64亿支、口服片剂及胶囊11.64亿粒。预计2000年原料药总量可达到900吨左右。  
    品种较少、结构不合理  
    我国从60年代开始研究开发头孢菌素，1970年试制成功第一个品种头孢噻吩，迄今为止，已研制成功11个品种，另有3个品种正在研究开发之中，近年实际在生产的品种有11个(其中头孢他定与头孢硫眯的产量很小)，仅为世界上市品种的20%。其中，口服品种5个，注射用品种6个；属第一代的产品6种，第三代的4种，第二代的1种。1999年第一代头孢氨苄、头孢唑啉与头孢拉定原料药的产量就占了头孢原料药607吨的84%，结构极不合理。第二代头孢菌素的良好而均衡的抗菌活性是第一代、第三代不能替代的。虽然每年也进口10多种头孢菌素，但进口数量仍以第一代为主，其次为第三代，第二代品种数量极少。  
    生产技术水平有待提高  
    我国头孢菌研究开发起步晚，再加上种种原因，前几年生产的头孢菌素技术水平远远低于国际，这年来由于多家厂(司)引进技术努力开发，所以水平大大提高。头孢氨苄和头孢唑啉收得率分别提高到近年的38%和56%；头孢拉定和羟氨苄头孢收得率也较高。上述几个品种的收得率接近国际水平，但有的品种则较低，个别品种与国际水平相比差距较大，有待继续提高。  
    我国主要原料药及制剂品种  
    头孢氨苄：本品原料药生产近年增长较快，从1996年的50吨猛增到1999年的204吨，预计今年产量与去年持平。国内主要厂家为山东新华、广州白云山、华北制药以及哈尔滨制药厂。  
    头孢唑啉：本品原料药也属生产增长较快的品种之一，产量从1996年的45吨猛增至1999年210吨，2000年预计头孢唑啉的原料药将会再翻一番，达到500吨左右，完全顶替进口，制剂量也会上升到6.5亿支左右  
    头孢拉定：近几年头孢拉定原料药生产一直快速增长。1999年生产95吨，今年可望达到200吨以上。  
    我国头孢菌素的销售状况  
    我国目前销售的头孢菌素以第一代为主。与老产品青霉素市场需求相比，头孢菌素类市况较好。从1999年全国十大城市典型医院的用药金额看，头孢菌素仍占抗感染药的首位，年销售额为98086万元，较1996年增长24.9%，占抗生素用药额的69%，在用药排序前50位的药品中，头孢菌素有17种。1999年十大城市典型医院全部药品购入总额约174407.5万元，同比增长22.01%，用药总额平均增长23.36%，头孢类提升21.4%，排在前50位药品中头孢菌素有12个。  
    国内头孢菌素市场，从品种上看多为进口药品所占领，国产品种在目前市场上占有一定份额的只有头孢氢苄、头孢唑啉、头孢拉定等少数品种。1999年国产头孢菌素只有11个品种，产量约600吨。占同期全球总产量13000吨的4.63%。  
    目前国内常用头孢菌素品种多达19种，但就药品结构而言，基础的常规药品多，高附加值的半合成药品少，粉针制剂多，口服制剂少，第一代、第三代的头孢类较多，第二代的头孢类很少，大部分靠进口弥补不足。1997年，进口10种原料药及制剂，价值约12159.4万美元，总量达428.9吨；1999年进口十种原料药，六种制剂价值约7229.5万美元，总量为359.2吨。近两年，由于国内半合抗生产技术的过关和生产规模的形成，如氨苄青霉素，阿莫西林，头孢氨苄，头孢唑啉，头孢拉定等原料基本顶替了进口，制剂价格也大大低于国外价格，使发达国家的进口成药也逐步退出了中国市场，但随之而来的是新的半合抗药品的进入，如头孢曲松，头孢呋辛，头孢环已烯，上述新一代头孢的销量，每种金额已超过亿美元，它也促进了国内对此类药品的开发和生产，其中以头孢曲松和头孢环己烯的产量和生产厂家增加较快。  
    结论：无论从品种数量上看还是从总量之比看，国产头孢菌素均远落后于国际水平，尚有很大的发展空间。

革兰氏阳性菌
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革兰氏阳性菌是能够用革兰氏染色染成深蓝或紫色的细菌，相反革兰氏阴性菌不能被染色。它们细胞壁中含有较大量的肽聚糖，但经常缺乏革兰氏阴性菌所拥有的第二层膜和脂多糖层。

革兰氏阳性菌包含细菌中的一个大门——厚壁菌门(Firmicutes)，包括一些著名的属，如芽孢杆菌(Bacillus)、李斯特氏菌(Listeria)、葡萄球菌(Staphylococcus)、链球菌(Streptococcus)、肠球菌(Enterococcus)和梭菌(Clostridium)。此外厚壁菌门还包括了柔膜菌纲(Mollicutes)，如支原体(Mycoplasma)，它们不能被革兰氏法染色，但与这些革兰氏阳性种类相关。

放线菌是另一大类革兰氏阳性菌，根据DNA中鸟嘌呤(G)和胞嘧啶(C)的含量，放线菌被称为高G+C革兰氏阳性菌，而厚壁菌被称为低G+C革兰氏阳性菌。如果细胞的第二层膜是衍生特征，这两类革兰氏阳性菌可能是细菌基部的分支，否则它们可能组成关系相对较近的单系群。它们被认为可能是古细菌和真核生物的祖先，因为它们都缺乏第二层膜，并且具有一些生化上的相似性，比如含有固醇类。

此外，尽管恐球菌-栖热菌(Deinococcus-Thermus)类细菌结构上类似革兰氏阴性菌，但也可被染成革兰氏阳性。

中文名称: 支原体肺炎

英文名称: mycoplasma pneumoniae

疾病简介

支原体肺炎是肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae）引起的急性呼吸道感染伴肺炎，过去称为“原发性非典型肺炎”的病原体中，肺炎支原体最为常见。可引起流行，约占各种肺炎的10％，严重的支原体肺炎也可导致死亡。

症状

症状详细描述

潜伏期2～3周，起病缓慢，约1/3病例无症状。以支管-支气管炎、肺炎、耳鼓膜炎等的形式出现，而以肺炎最重。发病初有乏力、头痛、咽痛、发冷、发热、肌肉酸痛、食欲减退、恶心、呕吐等，头痛显著。发热高低不一，可高达39℃。2～3天后出现明显的呼吸道症状，如阵发性刺激性咳嗽，咳少量粘痰或粘液脓性痰，有时痰中带血。发热可持续2～3周。热度恢复正常后尚可遗有咳嗽，伴胸骨下疼痛，但无胸痛。

体检示轻度鼻塞、流涕，咽中度充血。耳鼓膜常有充血，约15%有鼓膜炎。颈淋巴结可肿大。少数病例有斑丘疹、红斑或唇疱疹。胸部一般无明显异常体征，约半数可闻干性或湿性罗音，约10%～15%病例发生少量胸腔积液。

病情一般较轻，有时可重，但很少死亡。发热3天至2周，咳嗽可延长至6周左右。有10%复发，肺炎见于同一叶或同一叶，少数病人红细胞冷凝集滴度效价在1∶500以上。/可有相当的血管内溶血，溶血往往见于退热时，或发生于受凉时。

极少数病例可伴发中枢神经症状，例如脑膜炎、脑膜脑炎、多发生神经根炎，甚至精神失常等。出血性耳鼓膜炎、胃肠炎、关节炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、心包炎、心肌炎、肝炎也有发现。

病因及发病机制

肺炎支原体是介于细菌与病毒之间，能独立生活的最小微生物，大小为200nm。无细胞壁，仅有由3层膜组成的细胞膜，常与细菌的l型相混淆，两者的菌落相似，可在无细胞的培养基上生长与分裂繁殖，含有rna和dna，经代谢产生能量，对抗生素敏感。支原体为动物多种疾病的致病体，目前已发现8种类型，其中只有肺炎支原体肯定对人致病，主要是呼吸系统疾病。在20%马血清和酵母的琼脂培养基上生长良好，初次培养于显微镜下可见典型的呈圆屋顶形桑椹状菌落，多次传代后转呈煎蛋形状。支原体发酵葡萄糖，具有血吸附（hemadsorption）作用，溶解豚鼠、羊的红细胞，对美蓝、醋酸铊、青霉素等具抵抗力。最后尚须作血清鉴定。它由口、鼻分泌物经空气传播，引起散发和小流行的呼吸道感染，主要见于儿童和青少年，现在发现在成人中亦非少见，秋冬季较多。呼吸道感染有咽炎和支气管炎，少数累及肺。支原体肺炎约占非细菌性肺炎的1/3以上，或各种肺炎的10%。

【发病机理】

肺炎支原体在发病前2～3天直至病愈数周，皆可在呼吸道分泌物中发现。它通过接触感染，长在纤毛上皮之间，不侵入肺实质，其细胞膜上有神经氨酸受体，可吸附于宿主的呼吸道上皮细胞表面，抑制纤毛活动和破坏上皮细胞，同时产生过氧化氢进一步引起局部组织损伤。其致病性可能与患者对病原体或其代谢产物的过敏反应有关。感染后引起体液免疫，大多成年人血清中都已存在抗体，所以很少发病。

病理变化

肺部病变呈片状或融合性支气管肺炎或间质性肺炎，伴急性支气管炎。肺泡内可含少量渗出液，并可发生灶性肺不张、肺实变和肺气肿。肺泡壁和间隔有中性粒细胞和大单核细胞浸润。支气管粘膜细胞可有坏死和脱落，并有中性粒细胞浸润。胸膜可有纤维蛋白渗出和少量渗液。

诊断

临床症状如头痛、乏力、肌痛、鼻咽部病变、咳嗽、胸痛、脓痰和血痰，肺部x线表现和化验室检查如冷凝集试验等有助诊断。

一、病史、症状：

起病较缓慢，多数为咽炎、支气管炎的表现，10%为肺炎。症状主要有寒战、发热、乏力、头痛、周身不适，刺激性干咳，伴有粘痰、脓痰，甚至血痰，重者可有气短，剧咳时有胸痛；也可有恶心、食欲不振，呕吐，腹泻及关节痛、心肌炎、心包炎、肝炎、周围神经炎、脑膜炎、皮肤斑丘疹等肺外表现。

二、体检发现：

鼻咽部及结膜充血、水肿，可有颈部淋巴结肿大，皮疹；胸部体征多不明显，肺部听诊可有细湿罗音，偶有胸膜磨擦音及胸水征。

三、辅助检查：

（一）x线胸片，为肺纹理增多，肺实质可有多形态的浸润形，以下叶多见，也可，呈斑点状，斑片状或均匀模糊阴影。约1/5有少量胸腔积液。

（二）病原学检查：肺炎支原体的分离，难以广泛应用，无助于早期诊断。

（三）血清学检查：血清病原抗体效价>1:32、链球菌mg凝集试验，效价≥1:40为阳性，连续两次4倍以上增高有诊断价值。血清间接试验>1:32，间接荧光试验>1:66，间接免疫荧光抗肺炎支原体igg>1:16，抗肺炎支原体igm>1:8，亲和素酶联免疫吸附试验，可直接检测肺炎支原体抗原，24小时内可获结果，均有诊断意义。

四、鉴别诊断：应与浸润型肺结核、病毒性肺炎、细菌性肺炎等相鉴别。

x线检查：肺部病变表现多样化，早期间质性肺炎，肺部显示纹理增加及网织状阴影，后发展为斑点片状或均匀的模糊阴影，近肺门较深，下叶较多。约半数为单叶或单肺段分布，有时浸润广泛、有实变。儿童可见肺门淋巴结肿大。少数病例有少量胸腔积液。肺炎常在2～3周内消散，偶有延长至4～6周者。

血白细胞正常或减少，少数可超过10000～15000/mm3，分类有轻度淋巴细胞增多。红细胞沉降率增速。尿检查正常或有少量蛋白尿。

痰、鼻和喉拭子培养可获肺炎支原体，但需时约3周，同时可用抗血清抑制其生长，也可借红细胞的溶血来证实阴性培养。发病后2周，约半数病例产生抗体。红细胞冷凝集试验阳性，滴定效价在1∶32以上，恢复期效价4倍增加的意义大。40～50%病例的链球菌mg凝集试验阳性，血中出现mg链球菌凝集素效价为1∶40或更高，滴度逐步增至4倍则更有意义。血清中特异性抗体可通过补体结合试验、代谢抑制试验、间接血凝试验、间接荧光法、酶联免疫吸附试验等测定。这些均有助于诊断。咽拭子、支气管肺泡灌洗液等标本，通过pcr技术检测肺炎支原体dna在国内已有报道，特异性和敏感性均高，可作为早期诊断之用。抗肺炎支原体单克隆抗体技术的诊断价值尚等研究。

治疗

红霉素、交沙霉素和四环素类治疗有效，可缩短病程。红霉素0.5g，每8小时一次；交沙霉素的胃肠道反应轻，其他副作用少，效果与红霉素相仿，用量1.2～1.8g/d，分次口服；四环素0.5g，每6小时一次。治疗须继续2～3周，以免复发。咳嗽剧烈时可用可待因15～30mg，一日3次。

支原体疫苗的预防效果尚无定论，鼻内接种减毒活疫苗有一定预防作用。

预防常识：
支原体肺炎，是肺炎支原体引起，由口、鼻分泌物经空气传播，可引起散发和小流行。主要见于儿童和青少年，秋、冬季较多。本病的症状轻重不一，有的患者可无明显病状而在胸透时发现。多数患者除全身一般感染性表现外，常伴头痛、顽固性刺激性咳嗽。经有效治疗多在2周左右痊愈。感染后引起体液免疫，大多成年人血清中都已存在抗体，所以很少发病。支原体疫苗的预防效果尚无定论，鼻内接种减毒活苗有一定预防作用。

由于吸气时，气体通过呼吸道内的分泌物如渗出液，痰液，血液黏液和脓液等，形成的水泡，破裂所产生的声音，或由于小支气管壁因分泌物粘着而陷闭，当吸气时，突然张开重新充气所产生的爆裂音。
特点：湿罗音为呼吸音的附加音，断续而短暂，一次常连续多年出现，于呼气时或吸气时终末为明显，有时也出现于呼气早期部位较恒定，性质不易变，中，小水泡音可同时存在，咳嗽后可减轻或消失。

分类：
1、粗湿罗音：发生于气管，主支气管或空洞部位，多出现于吸气早期。
2、中湿罗音：发生于中等的支气管，多出现于吸气后期出现。
3、细湿罗音：发生于小支气管，多在吸气后期出现。
4、捻发音：  极细均匀一致的湿罗音，多在吸气终末听及。

湿啰音是肺部听诊时重要体征之一。形成机理是由于气体在通过呼吸道时，如果呼吸道内有分泌物（如痰、渗出液、血液、粘液、脓液等），会形成水泡，水泡破裂后产生。分为粗，中，细湿啰音和捻发音。分布可为局限性或两肺野满布湿啰音。多见于支气管炎，肺炎，支气管扩张症，肺淤血，肺水肿，肺梗塞等等。

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